U mô đệm đường tiêu hóa là gì? Các bài nghiên cứu khoa học

Giới thiệu chung

U mô đệm đường tiêu hóa, thường gọi là GIST, thuộc nhóm khối u trung mô phát sinh trong ống tiêu hóa và có bản chất sinh học đặc biệt so với các loại u khác của hệ tiêu hóa. Nguồn gốc của GIST được xác định liên quan đến tế bào kẽ của Cajal, nhóm tế bào giữ vai trò điều hòa nhu động và dẫn truyền tín hiệu co bóp cho hệ tiêu hóa. Đặc tính phân tử nổi bật nhất của u là sự hiện diện của đột biến gen KIT hoặc PDGFRA làm kích hoạt liên tục con đường tín hiệu tyrosine kinase.

GIST là dạng u trung mô thường gặp nhất của hệ tiêu hóa, chiếm tỷ lệ cao hơn so với u leiomyoma hoặc leiomyosarcoma. Mô u thường có tốc độ phát triển thay đổi tùy vị trí và kiểu đột biến, dẫn đến mức độ ác tính từ thấp đến cao. Nhiều trường hợp được phát hiện tình cờ khi chụp CT hoặc MRI vì khối u có thể phát triển âm thầm trong thời gian dài. Sự đa dạng về biểu hiện lâm sàng khiến GIST trở thành một chủ đề được nghiên cứu rộng rãi trong ung thư học đường tiêu hóa.

Dưới đây là bảng tóm tắt các đặc điểm cơ bản của GIST:

Đặc điểm	Mô tả
Nguồn gốc tế bào	Tế bào kẽ của Cajal
Gen liên quan	KIT, PDGFRA
Vị trí thường gặp	Dạ dày, ruột non
Dấu ấn mô học	CD117, DOG1

Nguồn gốc tế bào và đặc điểm sinh học

GIST hình thành từ các tế bào kẽ của Cajal hoặc dòng tế bào tiền thân có chức năng tương tự. Đây là tế bào đóng vai trò như “máy tạo nhịp” cho nhu động ruột nhờ khả năng phát xung điện nhịp nhàng. Khi các tế bào này chịu đột biến tại gen KIT hoặc PDGFRA, protein tyrosine kinase tương ứng bị kích hoạt liên tục, từ đó thúc đẩy tăng sinh bất thường và mất kiểm soát.

Đặc điểm sinh học quan trọng của GIST là sự phụ thuộc mạnh vào tín hiệu tyrosine kinase. Sự hoạt hóa quá mức của các thụ thể KIT hoặc PDGFRA làm tăng dòng tín hiệu nội bào như con đường MAPK hoặc PI3K, thúc đẩy phân chia tế bào và ngăn quá trình chết tế bào tự nhiên. Đây cũng là cơ sở khoa học giúp liệu pháp nhắm trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosine kinase mang lại hiệu quả đáng kể.

Các đặc điểm sinh học nổi bật của GIST có thể liệt kê như sau:

• Hoạt hóa tyrosine kinase kéo dài do đột biến.
• Khả năng tăng sinh mạnh nhưng tốc độ khác nhau tùy vị trí.
• Biểu hiện CD117 và DOG1 đặc hiệu trên mô bệnh học.
• Khả năng tái phát cao nếu không được điều trị đúng phác đồ.

Vị trí và phân bố trong đường tiêu hóa

GIST có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào của đường tiêu hóa nhưng phân bố thường gặp nhất ở dạ dày chiếm khoảng 60 phần trăm tổng số ca được ghi nhận. U tại ruột non đứng thứ hai, tiếp theo là đại tràng, trực tràng và thực quản. Mức độ ác tính và hành vi sinh học của khối u có sự khác biệt rõ rệt tùy theo vị trí xuất phát. GIST ở dạ dày thường có tiên lượng tốt hơn so với GIST ở ruột non.

Kích thước u có thể dao động từ vài milimet đến hơn 20 cm, trong đó các khối u lớn thường gây triệu chứng rõ rệt hơn như đau bụng, xuất huyết hoặc tắc nghẽn. Đôi khi u phát triển theo hướng ngoài thành ruột, khiến các triệu chứng khó nhận diện qua nội soi tiêu chuẩn. Những khác biệt này ảnh hưởng lớn đến chiến lược chẩn đoán và điều trị.

Bảng dưới đây tóm lược tần suất xuất hiện theo vị trí:

Vị trí	Tỷ lệ xuất hiện ước tính
Dạ dày	≈ 60%
Ruột non	≈ 30%
Đại tràng và trực tràng	≈ 5%
Thực quản	< 1%

Các đặc điểm mô học và hình thái

Về mặt mô học, GIST có ba dạng tế bào chính gồm dạng thoi, dạng biểu mô và dạng hỗn hợp. Dạng thoi là phổ biến nhất với tế bào kéo dài và bó sắp xếp song song. Dạng biểu mô thường tròn hoặc đa giác với bào tương nhiều hơn và bố trí theo từng cụm hoặc mảng. Hình thái học có giá trị trong phân loại nhưng không đủ để phân biệt với các u trung mô khác nếu không có xét nghiệm hóa mô miễn dịch.

GIST thường biểu hiện mạnh dấu ấn CD117 (KIT) và DOG1, hai chỉ điểm quan trọng nhất để khẳng định chẩn đoán. CD34, SMA hoặc S100 có thể dương tính nhưng không đặc hiệu. Trong một số trường hợp, mô u chứa các vùng thoái hóa, hoại tử hoặc xuất huyết đặc trưng cho u tăng sinh nhanh. Hình thái mô cũng giúp phân tầng nguy cơ dựa trên mật độ phân bào, kích thước u và mức độ xâm lấn.

Một số dấu hiệu mô học thường gặp:

• Tế bào hình thoi chiếm ưu thế, nhân thuôn dài.
• Dạng biểu mô ít gặp hơn nhưng quan trọng trong phân biệt với carcinoma.
• Vùng hoại tử xuất hiện khi u phát triển nhanh.
• CD117 và DOG1 gần như luôn dương tính.

Cơ chế phân tử và tín hiệu bệnh học

GIST có đặc trưng phân tử nổi bật liên quan đến sự hoạt hóa bất thường của các thụ thể tyrosine kinase, chủ yếu là KIT và PDGFRA. Đột biến trong hai gen này làm protein bị kích hoạt liên tục, ngay cả khi không có ligand gắn kết. Điều này dẫn đến quá trình phát tín hiệu nội bào kéo dài, thúc đẩy tăng sinh tế bào, chống lại apoptosis và làm thay đổi môi trường vi mô của mô đệm tiêu hóa. Mức độ hoạt hóa của KIT hoặc PDGFRA có thể khác nhau tùy loại đột biến, tạo ra sự đa dạng trong hành vi sinh học của GIST.

Đường truyền tín hiệu kích hoạt bao gồm nhiều phân tử trung gian như MAPK, PI3K và STAT, mỗi con đường đóng vai trò riêng trong việc duy trì sự tăng trưởng bất thường. Mô hình đơn giản mô tả mức độ hoạt hóa thụ thể có thể thể hiện bằng biểu thức:

$R_{active} = f(\text{mutation}) \times k_{signal}$

Trong phương trình này, $R_{active}$ phản ánh mức độ hoạt hóa thụ thể KIT hoặc PDGFRA, còn $k_{signal}$ thể hiện cường độ tín hiệu khuếch đại. Đột biến khác nhau tạo ra giá trị $f(\text{mutation})$ khác nhau, từ đó ảnh hưởng đến mức độ ác tính của u. Việc phân tích đặc điểm phân tử đóng vai trò thiết yếu trong lựa chọn thuốc điều trị và dự đoán đáp ứng.

Các con đường tín hiệu quan trọng nhất trong GIST thường bao gồm:

• MAPK/ERK: thúc đẩy phân chia và tăng trưởng.
• PI3K/AKT: chống apoptosis và tăng sống sót tế bào.
• JAK/STAT: hỗ trợ tăng sinh và thay đổi tương tác tế bào mô đệm.

Triệu chứng và biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng của GIST phụ thuộc vào kích thước, vị trí và mức độ xâm lấn của khối u. Ở giai đoạn sớm, nhiều bệnh nhân không có biểu hiện rõ ràng do khối u phát triển âm thầm hoặc không gây tắc nghẽn. Khi kích thước tăng lên, u có thể gây xuất huyết tiêu hóa, thiếu máu mạn tính, đau bụng hoặc cảm giác khó chịu vùng bụng. Xuất huyết có thể biểu hiện qua phân đen hoặc nôn ra máu, đặc biệt khi u nằm trong dạ dày hoặc tá tràng.

GIST ở ruột non có xu hướng gây đau bụng nhiều hơn so với GIST ở dạ dày do nguy cơ tắc nghẽn lòng ruột. Các khối u lớn phát triển ra ngoài thành ruột có thể chèn ép các cơ quan xung quanh, gây đầy bụng hoặc khối u sờ thấy ở bụng. Một số trường hợp, GIST được phát hiện tình cờ trong các lần nội soi hoặc chụp CT khi bệnh nhân thăm khám vì lý do khác.

Những biểu hiện thường gặp nhất bao gồm:

• Đau bụng hoặc cảm giác nặng bụng dai dẳng.
• Xuất huyết tiêu hóa, nôn ra máu hoặc thiếu máu không rõ nguyên nhân.
• Khối u vùng bụng phát hiện khi khám lâm sàng.
• Tắc ruột, đặc biệt ở GIST ruột non.

Phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán GIST dựa trên kết hợp hình ảnh học, mô bệnh học và phân tích dấu ấn phân tử. CT scan là phương pháp đầu tay trong đánh giá khối u, cung cấp thông tin về kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn và khả năng di căn. MRI được sử dụng để đánh giá chính xác hơn u tại trực tràng hoặc khi CT không phù hợp. PET scan hỗ trợ xác định hoạt tính chuyển hóa và theo dõi đáp ứng điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase.

Chẩn đoán mô học dựa trên phân tích mẫu u qua sinh thiết. GIST được xác nhận nhờ biểu hiện CD117 và DOG1, hai dấu ấn đặc hiệu nhất. CD34, SMA và S100 có thể hỗ trợ nhưng không được xem là đặc trưng. Phân tích di truyền nhằm phát hiện đột biến KIT hoặc PDGFRA giúp phân tầng nguy cơ và dự đoán hiệu quả điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị cập nhật có thể tham khảo tại ESMO.

Các bước chẩn đoán chính:

1. Đánh giá hình ảnh qua CT hoặc MRI.
2. Sinh thiết mô và nhuộm hóa mô miễn dịch.
3. Phân tích đột biến KIT/PDGFRA.
4. Phân tầng nguy cơ dựa trên tốc độ phân bào và kích thước u.

Điều trị và quản lý

Phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u là phương pháp điều trị chính đối với GIST khu trú, với mục tiêu loại bỏ u mà không làm vỡ bao u để tránh gieo rắc tế bào. Kỹ thuật phẫu thuật phụ thuộc vị trí u, trong đó GIST dạ dày thường dễ cắt bỏ hơn so với GIST ruột non hoặc trực tràng. Trường hợp u không thể phẫu thuật ngay, thuốc nhắm trúng đích được xem như liệu pháp trước phẫu thuật nhằm thu nhỏ u.

Imatinib là thuốc ức chế tyrosine kinase đầu tiên được chứng minh hiệu quả rõ rệt trong điều trị GIST mang đột biến KIT. Thuốc làm gián đoạn tín hiệu tăng trưởng, từ đó làm u chậm phát triển hoặc thu nhỏ đáng kể. Các thuốc thế hệ sau như sunitinib hoặc regorafenib được chỉ định cho trường hợp kháng trị hoặc tái phát. Hướng dẫn điều trị của NCCN khuyến nghị lựa chọn phác đồ dựa trên kiểu đột biến phân tử và giai đoạn bệnh.

Các yếu tố quyết định chiến lược điều trị:

• Kích thước và vị trí khối u.
• Khả năng phẫu thuật triệt để.
• Kiểu đột biến KIT hoặc PDGFRA.
• Tốc độ phân bào và mức độ xâm lấn.

Tiên lượng và yếu tố nguy cơ

Tiên lượng GIST thay đổi đáng kể tùy theo kích thước u, vị trí và tốc độ phân bào. GIST dạ dày thường có tiên lượng tốt hơn GIST ruột non, trong khi u lớn hơn 5 cm và có mật độ phân bào cao thường mang nguy cơ tái phát hoặc di căn cao. Hệ thống phân tầng nguy cơ theo tiêu chuẩn quốc tế đánh giá đồng thời ba yếu tố: vị trí, kích thước và chỉ số phân bào để dự đoán khả năng tiến triển.

GIST có thể tái phát sau phẫu thuật, đặc biệt ở bệnh nhân không sử dụng điều trị bổ trợ bằng imatinib. Theo dõi định kỳ bằng CT hoặc MRI trong nhiều năm là cần thiết để phát hiện tái phát sớm. Di căn thường gặp nhất tại gan hoặc phúc mạc, trong khi di căn hạch ít gặp hơn so với các loại ung thư khác của đường tiêu hóa.

Bảng phân tầng nguy cơ thường bao gồm:

Yếu tố	Ảnh hưởng tiên lượng
Vị trí u	Dạ dày tiên lượng tốt hơn ruột non
Kích thước	Nguy cơ tăng khi >5 cm
Tốc độ phân bào	Chỉ số cao liên quan nguy cơ tái phát

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. Gastrointestinal Stromal Tumors. https://www.cancer.gov
2. ESMO Clinical Guidelines for GIST. https://www.esmo.org
3. NCCN Guidelines for Soft Tissue Sarcoma. https://www.nccn.org
4. ScienceDirect. Gastrointestinal Stromal Tumor Research. https://www.sciencedirect.com